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“这是波比。”霍华德·格林伍德自豪地展示着他的“奶牛”。“奶牛”是核医学界的一个俏皮行话，其实是指一根装满放射性废料的细长玻璃柱，学名为“放射性核素发生器”。它之所以得名，是因为其运行方式就像给牛挤奶——每天，格林伍德团队就在英国国家核实验室，用特别的分离技术从“波比”身上“挤”出核素放射性铅。
新一代放射性药物正在兴起，在癌症治疗领域表现出巨大潜力。然而，如果这类药物走向普及，相关放射性同位素可能严重供不应求。一场全球性的增产竞赛由此展开：有的研究者试图从核废料库存中挖潜，有的在筛选冷战时期的原子弹残骸，还有的在废旧医疗设备中搜寻材料……
这是一场高风险、高回报的尝试。比利时放射性同位素制造商PanTera的首席执行官斯文·范登伯格坦言：“大型药企已经为此砸了数十亿美元。”
用精准制导的“核武”抗癌
炼金术或许有很多误导性，但他们关于元素可以转化的直觉并没有错。这种转化主要通过三种放射性衰变自然发生：α衰变——原子核发射由2个质子和2个中子组成的α粒子；β衰变——发射一个电子或正电子；或者γ衰变——发射高能光子γ射线。研究人员用“半衰期”来衡量放射性物质中50%原子完成这种转变所需的时间。
将放射性用于治疗的想法可以追溯到20世纪初。当时，玛丽·居里与丈夫皮埃尔刚发现镭元素不久。医生们发现，把密封的镭样品装在针头上植入患者体内，它发射出的强烈α粒子能让肿瘤缩小。这种“镭近距离放射治疗”一直流行到20世纪50年代，后来镭才被更安全的同位素取代。
近期医学界热议的焦点，是一种叫做“放射性配体疗法”的新技术。它解决了放疗长期的痛点，即放射线在杀伤肿瘤的同时也会伤害健康细胞。该新技术的原理是将放射性原子与一种“配体”分子结合，这种配体能像导弹一样识别并精准锁定癌细胞，从而实现定向打击，大幅减少副作用。
放射性配体疗法在2017年真正迎来突破。制药巨头诺华公司推出了一款名为Lutathera的药物，它将镥-177与靶向胃肠道癌细胞的肽链结合。2022年，诺华又推出了同样基于镥-177、用于治疗前列腺癌的Pluvicto。法国放射性药物开发商Orano Med的索菲·勒图尔内尔说：“这两款药证明了靶向放射性药物能被研发、获批并大规模生产。”
2025年，这两款药物为诺华带来了28亿美元的销售业绩。如今，有数十家制药公司想分一杯羹。摩根士丹利分析师预测，这股热潮将推动全球放射性药物的市场规模到2032年增长近6倍，销售额达390亿美元。
世界上最昂贵的材料
Lutathera和Pluvicto的成功催生了大量镥-177生产设施，但这并非完美方案。镥-177衰变释放的β粒子就像一发霰弹，通常需要上百个β粒子才能杀死一个细胞。相比之下，更重、速度更慢的α粒子，仅需约10次撞击就能达到同等杀伤力。因此，研究人员正在开发多种α同位素新药，但这些同位素更稀有，制备也更危险。
目前，靶向α放疗的首选元素是锕-225。锕在化学性质上与镥相似，很容易与Lutathera和Pluvicto中使用的靶向分子结合。更吸引人的是，锕-225衰变时会产出一连串子体，释放四个α粒子和几个β粒子，杀伤力可能倍增。
目前，一些基于锕-225的药物已进入最后临床试验。范登伯格说，对锕-225的需求实在太大，“它甚至被称为世界上最昂贵的材料”。据法国咨询公司Chrysalium的放射性药物分析师理查德·齐默尔曼计算，目前全球每年的锕-225产量不足0.1毫克。如果每年要用这种同位素治疗数十万名患者，产量需提高1000倍。
企业可通过多种同位素原料的衰变来制备其所需的特定医用同位素
生产锕-225主要有三条途径。
一是利用废弃的镭近距离放疗源，每个放射源可以提取并纯化微克级的镭，然后用回旋粒子加速器生成锕-225。但如今，旧源已非常珍贵，国际原子能机构正发起全球行动，从废弃设施和医院地下室回收它们。
二是靠铀-233。1955年，美国在内华达州引爆了一枚基于铀-233的核弹，但试验未达预期。此后数十年，大约两吨铀-233被储存在田纳西州的橡树岭国家实验室，在那里逐渐衰变为其他元素，包括钍-229。位于华盛顿州贝尔维尤的泰拉能源公司每月能获得几百毫克的钍-229，让它进一步衰变为锕-225及其他同位素。自2024年底开始，该公司向客户供货，总裁斯科特·克劳奇表示，这套系统如果全面投产，每年可供应数十万患者剂量。
然而，这些钍储备终将耗尽。为此，泰拉能源正与PanTera公司合作，后者开发了第三种生产途径，源头可追溯到居里夫妇掀起的镭热潮。
1915年，比利时矿工在今天刚果民主共和国境内发现了极其丰富的镭和铀矿，大规模开采后送到比利时，并为曼哈顿计划提供了大部分铀原料。如今，该矿的残余物保存在比利时核研究中心，包括约100克纯镭-226，是全球最大的该同位素库存。PanTera的方法是用X射线持续轰击镭-226靶材，直到原子释放中子后转变为镭-225，随后衰变为锕-225。目前，PanTera正在比利时莫尔建设规模化生产工厂，预计2029年全面投产。范登伯格说：“凭借我们的回收技术，每年足以生产约45万剂锕-225。”
让“奶牛”和聚变堆发力
锕-225也有一些缺点。其一，α衰变的反冲力可能引发脱靶副作用，据美国犹他州同位素公司Nusano的联合创始人格伦·罗森塔尔解释，一旦发生第一次衰变，原子就可能挣脱靶向分子，在体内自由游荡。其二，锕-225的半衰期长达10天，这意味着该同位素在患者体内停留的时间相对较长。
在许多研究人员看来，铅-212似乎是更好的选择。它与锕-225类似，同时包含α和β衰变，但半衰期只有10小时。患者接受治疗后，体内的放射性会迅速消退。
“奶牛波比”“挤”出的就是放射性铅。每年，英国国家核实验室处理数百吨铀。到访的访客，须先听取安全简报、了解应急预案、穿戴好防护装备和辐射传感器，才能见到被厚重的钢制防护罩保护着的“波比”。它的“饲料”取自英国坎布里亚郡塞拉菲尔德核电站储存的核废料，其中含有铀-232——经过数十年衰变会成为钍-228，这正是格林伍德团队需要的。
位于英国坎布里亚郡的塞拉菲尔德核设施。这里储存的部分核废料是放射性同位素的来源，是新一代抗癌药物的源动力。
研究人员向“波比”注入黄色的废料溶液，一种特殊树脂会捕获钍原子，放过铀和其他元素。等到装载完毕，“波比”内部就会留下数纳克的钍-228，它们最终将衰变为人们梦寐以求的铅-212。
研究人员每隔几天就会用稀酸冲洗“波比”，像挤奶一样提取累积的铅-212。第一批产品在今年5月被送到药物研发人员手中，以测试该同位素能否与各种靶向分子可靠结合。团队技术专家劳拉·马雷表示，能让这项技术产生医疗效益令人无比振奋。
目前，大约有10种基于铅-212的药物正在进行临床试验，其中几项试验则依赖Orano Med公司提供的铅-212，该公司拥有从法国2.2万桶核废料库存中提取该同位素的独有工艺。
在Astral Systems公司的聚变反应堆中，等离子体围绕着电极汹涌翻滚。该反应过程所释放的中子正被用于制备铅-212。
与此同时，那些没有大量资源储备的公司，希望用紧凑型聚变系统来生产铅-212和其他同位素。比如，坐落在法国的国际热核聚变实验堆ITER旨在发电，而英国布里斯托尔的Astral Systems公司更关注利用聚变释放的中子来合成有用的同位素。过去，紧凑型聚变装置产生的中子不足以经济高效地生产同位素，但Astral Systems开发了一种高压聚变装置，能产生更多中子。公司负责人汤姆·海伍德认为，关键是每颗中子的成本。他们计划生产一系列同位素，包括依赖镭-226靶材的铅-212，预计未来几年内可为客户提供样品。
2030年或成行业发展关键
还有研究人员正在探索一条不寻常的道路，核心是属于卤族元素的砹。
砹的化学性质与铅、锕等金属截然不同，它无需复杂的分子包裹，就可通过单个化学键直接与药物分子结合。理论上，部分基于砹的药物具备穿透血脑屏障的能力，非常适合治疗脑肿瘤。
由于砹-211的半衰期只有7小时，因此必须在治疗中心周边合理距离内生产，同时也能缩短患者的辐射暴露时间。由于它的衰变链只涉及一次α粒子发射，杀伤力可能不如锕-225，但也有助于最大限度地减少脱靶副作用。
制备砹-211的主要途径，是用回旋加速器向铋原子发射α粒子，但产量极低。为扩大规模，Nusano公司研制了一台60千伏的电离室，能产生数量远超传统回旋加速器的高能α粒子——这些α粒子产生后，会被加速、编排成脉冲，并引向十几个靶标。目前，Nusano的α源已投入运行，加速器预计在未来数月上线。罗森塔尔表示：“我们即将获得的砹产量，将超过全球所有其他生产设施的总和。”
投入这些同位素工厂的数十亿美元能否获得回报，很快就能见分晓。
泰拉能源公司的克劳奇认为，到2030年，可能会有多种相关药物获批，“那一年对整个行业来说将至关重要”。
上图中位于最左侧的“波比”是一套过滤系统的一部分，该设施的任务是从核废料处收集铅原子
在英国国家核实验室的一个巨大机库里，摆满了大型混合容器和化学药品桶，这是处理放射性材料的试点工厂。理论上，这个空间每年可以生产足够治疗数千名患者的铅-212。格林伍德已经摩拳擦掌。他坦言，虽然“奶牛波比”产出的铅-212可能还要过几年才能进入临床试验，但他深信这种疗法终将成为现实。
“每个人身边都有被癌症折磨的人，我的一位朋友就死于一种本可通过这种疗法进行控制的癌症。”格林伍德说，“如今我们拥有人才、技术和设备，可以实现这一目标。”
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